КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОСЛЕ ИНФЕКЦИИ COVID-19

Как и большинство инфекций, вызванных представителями семейства коронавирусов, инфекция COVID‐19 чаще всего проявляется гриппоподобными симптомами различной степени тяжести ^1–4. Однако COVID-19 уникален своей способностью вызывать полиорганное поражение с вовлечением центральной и периферической нервной системы у некоторых пациентов ^2–4. Действительно, уже описан широкий спектр неврологических проявлений инфекции SARS‐CoV‐2, и появляются все новые доказательства их тяжести и персистенции ^3–9.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС), включая неспецифическую энцефалопатию (головная боль, спутанность сознания и дезориентация), впервые было задокументировано у 25% из 514 пациентов, госпитализированных в Ухане, Китай ¹⁰. Более поздние исследования в Европе показали более высокие показатели вовлечения ЦНС: 69% из 58 госпитализированных пациентов во французском исследовании ¹¹, а также в 31% из 125 случаев с измененным психическим состоянием, включая психоз и нейрокогнитивные изменения, в недавнем британском исследовании ⁹.

Большую частоту выявления поражения нервной системы по данным исследователей из Европы и США объясняют генетическими вариациями рецептора ангиотензин превращающего фермента 2 (АПФ-2), меньшей по сравнению с Китаем загруженностью системы оказания медицинской помощи и, соответственно, лучшими диагностическими возможностями выявления когнитивных нарушений (КН). Поражение ЦНС при COVID-19 Неврологические проявления в дебюте заболевания COVID‐19 отмечаются примерно у 40% пациентов, при госпитализации – уже более чем у половины (62,7%) пациентов и в любое время течения заболевания – более чем у 80% пациентов ². Наиболее частыми неврологическими проявлениями являются миалгии (44,8%), головные боли (37,7%), энцефалопатия (31,8%), головокружение (29,7%), дисгевзия (15,9%) и аносмия (11,4%) ². Генерализованная утомляемость беспокоит половину пациентов в дебюте заболевания и 80% во время заболевания ².

Пациенты с любыми неврологическими проявлениями обычно моложе пациентов без них и демонстрируют более длительное время от начала заболевания до госпитализации. Напротив, пациенты с энцефалопатией были старше, чем пациенты без нее, имели более короткое время от начала заболевания COVID-19 д о госпитализации и чаще страдали в анамнезе любыми неврологическими расстройствами, раком, цереброваскулярными заболеваниями, хроническими заболеваниями почек, диабетом, дислипидемией, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и были активными курильщиками ^{2, 4}.

Более двух третей пациентов с энцефалопатией после выписки частично утрачивают дееспособность и не могут сами себя обслуживать. Кроме того, среди этих пациентов наблюдалась самая высокая смертность: около 22%. Смертность среди пациентов с другими неврологическими симптомами не превышает 3% ^{2, 4}. Более того, нейрорадиологические данные, свидетельствующие о микроструктурном повреждении и нарушении функциональной целостности головного мозга при трехмесячном наблюдении у выздоровевших от COVID-19 пациентов ¹², указывают на потенциальные долгосрочные неврологические последствия у тяжело переболевших COVID-19 пациентов ¹³. Острая цереброваскулярная патология, обычно проявляющаяся как ишемический инсульт, но иногда и как внутримозговое кровоизлияние, причем чаще у более молодых пациентов, стала важной клинической особенностью COVID-19 ⁴.

Имеются также многочисленные сообщения о случаях энцефалита с поражением ствола головного мозга ⁴. Цереброваскулярные факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Известно, что коронавирусы человека тропны к ЦНС и вызывают повреждение ткани мозга путем прямой нейротоксичности или активации иммунного ответа хозяина ¹⁴. Склонность SARS-CoV-2 вызывать повреждение сосудов головного мозга значительно увеличивает риск хронического повреждения не только вследствие кумулятивного деструктивного эффекта мультифокальной церебральной ишемии или кровоизлияния, но и потенциально также из-за хронических постинфекционных осложнений, включая дисфункцию эндотелиального и гематоэнцефалического барьера и усиление регуляции провоспалительных цитокинов в головном мозге ¹⁵. Ранее сообщалось, что длительное когнитивное снижение и нейродегенерация с сопутствующей атрофией гиппокампа ¹⁶ осложняют системное воспаление, связанное с тяжелым сепсисом ^{17, 18}.

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), распространенный в клинической картине у пациентов с COVID-19, также связан с последующим когнитивным снижением и нейродегенерацией ^{19, 20}. Долгосрочное наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19, включающее детальную когнитивную оценку, будет иметь важное значение для определения степени и распространенности долгосрочных неврологических и нейрокогнитивных последствий COVID-19 ²¹, особенно у пациентов, у которых развились цереброваскулярные и неврологические осложнения во время острого периода заболевания. Цереброваскулярные осложнения при COVID-19 могут проявляться ишемическим и геморрагическим инсультом, а также энцефалопатией вследствие микроангиопатии.

Патофизиология цереброваскулярных осложнений при COVID-19 изучена еще не полностью. У значительного числа пациентов с нейроваскулярными осложнениями было документировано вызванное воспалением диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), часто осложняющееся тромбоэмболией легочной артерии. Вероятно, оно является основным фактором риска развития большинства острых сосудистых событий при COVID-19, особенно у молодых взрослых ²².

В недавнем обзоре ²³ был выделен ряд путей, включающих локализованную дисфункцию эндотелиальных клеток, повышение проницаемости сосудов и нерегулируемую иммунную активацию, которые способствуют развитию ДВС-синдрома при ОРДС у пациентов с COVID-19. Активация калликреин-брадикининовой системы, приводящая к снижению кровотока, повышению активности молекул адгезии, опосредующих рекрутирование лейкоцитов, активации тромбоцитов и нейтрофилов, а также усилению воспаления и иммунного надзора, потенциально способствует повреждению сосудов у пациентов с COVID-19 ²⁴. Было также показано, что SARS-CoV-2 инфицирует и повреждает эндотелиальные клетки в сосудистом русле различных тканей, но пока неизвестно, являются ли эндотелиальные клетки в сосудистой системе головного мозга аналогичными мишенями.

Большинство исследований на сегодняшний день связывают сосудистую дисфункцию и ишемическое повреждение с развитием основных неврологических осложнений, вызванных COVID-19. Патоморфологическое исследование 18 пациентов с COVID-19 показало, что у всех была острая гипоксически-ишемическая травма головного мозга с вовлечением полушарий головного мозга, гипоталамуса и мозжечка, с редкими очагами периваскулярного воспаления в этих отделах мозга, но без убедительных доказательств наличия вируса в ЦНС ²⁵. МР-визуализация аутопсийного мозга умерших пациентов с COVID-19 в течение 24 часов после смерти выявила изменения белого вещества, включая очаги кровоизлияния в одном случае и признаки синдрома задней обратимой энцефалопатии – в другом ²⁶.

Плазменные маркеры повреждения нейронов и астроцитов (легкие цепи белка нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок) были повышены у пациентов с COVID-19 и связаны с тяжестью заболевания ²⁷. Вопрос, какая степень повреждения определяется непосредственным воздействием вируса на паренхиму ЦНС или сосудистую стенку, косвенным поражением ЦНС вследствие васкулярных расстройств при гиперактивации иммунной системы или вторичным гипоксемическим повреждением вследствие поражения дыхательной и сердечно-сосудистой системы, остается пока открытым ²⁴.

Как антиген SARS-CoV-2, так и его РНК были обнаружены в ткани мозга при посмертных исследованиях человека, причем антиген в основном обнаруживался в продолговатом мозге и нижних черепных нервах ²⁸. SARS-CoV-2 был обнаружен в спинномозговой жидкости у пациента с вирусным энцефалитом ²⁹ и в нервных и капиллярных эндотелиальных клетках ткани головного мозга при COVID-19, тем не менее эти наблюдения нуждаются в дальнейшем развитии. Хотя аксональный транспорт через обонятельную луковицу, связанный с развитием аносмии, обсуждается в качестве потенциального пути нейроинвазии, вполне вероятно, что церебральная сосудистая сеть играет более важную роль в проникновении вируса в ЦНС. АПФ-2, основной рецептор проникновения SARS-CoV-2, высоко экспрессируется эндотелиальными клетками и перицитами по всему организму, в том числе в головном мозге ³⁰. Острое развитие неврологических симптомов у пациентов с COVID-19 часто включает спутанность и нарушение сознания. После этой фазы многие пациенты продолжают испытывать неврологические симптомы, такие как дизрегуляторный синдром ¹¹ или так называемый «мозговой туман» ³¹. Однако при вскрытиях пациентов с COVID-19, имевших неврологические нарушения (рассмотренные в исследовании S.S. Mukerji и I.H. Solomon ³²), патоморфологические исследования не выявили признаков выраженного хронического воспаления или нейронных изменений, обычно связанных с вирусной инфекцией, а вирусный генетический материал был минимальным или вовсе отсутствовал. Возникает диссонанс между клинической картиной нарушения когнитивных функций при коронавирусной инфекции и отсутствием признаков энцефалита, вовлекающего высшие мозговые центры ³³.

Исследователи из Института Джона Хопкинса обнаружили мегакариоциты в кортикальных капиллярах головного мозга пациентов, погибших от COVID-19, в 33% образцов. Впервые они были обнаружены в паренхиме мозга при инфаркте, ассоциированном с коронавирусом ³³. Авторы предполагают, что изменение эндотелиальной или гуморальной сигнализации вовлекает мегакариоциты в системный кровоток и каким-то образом позволяет им проходить через легкие. Блокируя кровоток через отдельные капилляры, эти крупные клетки могут вызывать ишемические изменения, приводящие к атипичной форме неврологических нарушений ³³. Дизиммунные факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Ранее существовавшие чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения, включая грипп А (H1N1), тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome – MERS), вызывали существенные неблагоприятные воздействия на нервно-психическую сферу пациентов. Сообщалось, что большинство пациентов с атипичной пневмонией жаловались на плохую концентрацию внимания, снижение памяти и бессонницу, а также выраженные симптомы тревоги и депрессии, усугубляющие когнитивные нарушения ³⁴.

Когнитивные и эмоциональные нарушения сохранялись даже после физического выздоровления после атипичной пневмонии ³⁵. Некоторые клинические симптомы пациентов с COVID-19 были схожи с SARS и MERS ³⁶. Недавнее исследование показало, что пациенты с COVID-19 также страдают от тревоги, страха и других проблем с психическим здоровьем ³⁷. Кроме того, лихорадка, кашель, постоянная усталость и желудочно-кишечные симптомы могут усугублять психологический дистресс ³⁸. У пациентов с депрессией или тревожным расстройством клинические проявления эмоциональных расстройств также ассоциировались с когнитивным дефицитом ³⁹. Было выявлено, что воспалительные цитокины и С-реактивный белок (СРБ) играют важную роль в развитии клинических проявлений атипичной пневмонии ⁴⁰.

Более того, воспаление может персистировать уже после элиминации вирусных частиц из организма ⁴¹. Частицы SARS-CoV-2, распространяясь через слизистую оболочку дыхательных путей и заражая другие клетки, вызывают изменения в периферических иммунных клетках и потенцируют каскад иммунных реакций, приводящих к пагубному цитокиновому шторму ⁴². Недавние данные свидетельствуют о том, что клинические симптомы связаны с повышением уровня воспалительных факторов и СРБ у пациентов с COVID-19 ⁴³.

Многие исследователи также предполагают, что активация воспаления неразрывно связана с развитием когнитивной дисфункции ⁴⁴. Ранее было продемонстрировано участие воспалительных молекул в развитии когнитивных нарушений ⁴⁵. Несколько исследований показали существенную роль воспаления в патофизиологии умеренных когнитивных нарушений ⁴⁶. Таким образом, подлежит обсуждению потенциальная связь между воспалительным статусом и когнитивными функциями у пациентов с COVID-19. В исследовании Н. Zhou и соавт. ⁴⁷ пациентам от 30 до 64 лет, недавно выздоровевшим от COVID-19, в режиме онлайн были проведены нейропсихологические тесты для оценки внимания, памяти, скорости обработки информации, исполнительных, зрительно-пространственных и психомоторных функций, результаты сравнили с показателями 29 здоровых участников. Исследование показало наличие умеренных КН, преимущественно в области нарушения кон центрации внимания и оперативной памяти, коррелировавших с повышением уровня СРБ ⁴⁷.

Ранее исследования демонстрировали значительную корреляцию уровней СРБ с беглостью речи и исполнительными функциями ⁴⁸. Таким образом, эти результаты предполагают, что некоторые аспекты КН могут быть связаны с повышением уровня СРБ. Психологические факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Еще один фактор возникновения и ускорения прогрессирования когнитивных нарушений во время пандемии COVID-19 – социальная изоляция и одиночество. Пожилые люди и вне пандемии часто страдают от одиночества, даже когда живут независимо и в непосредственной близости от других людей. Одиночество связано с чувством беспомощности, бессилия и уязвимости ⁴⁹. Ограничительные мероприятия при COVID-19 потенциально еще больше изолируют людей, что приводит к негативным психологическим последствиям, включая симптомы посттравматического стресса, чувства растерянности и гнева.

Более половины респондентов оценили психологическое воздействие чрезвычайной ситуации, связанной с COVID-19, как «умеренное» или «тяжелое» ⁵⁰. В другом исследовании с участием молодых людей 29% респондентов указали, что испытывают «высокий» или «очень высокий» уровень стресса, что значительно превышает уровень стресса до пандемии ⁵¹. Пациенты, уже имеющие КН и проживающие одни, могут подвергаться более высокому риску психологической декомпенсации из-за постоянного пребывания дома и ограничения социальных контактов и связи со своими близкими по сравнению с теми, кто не имеет когнитивных нарушений и живет с семьей. Примерно 15–20% людей в возрасте 65 лет и старше имеют умеренные когнитивные нарушения, и около трети из них живут в одиночестве ^{52, 53}.

Исследование, проведенное отделением когнитивных расстройств в Испании, оценивало 40 пациентов с легкой деменцией при болезни Альцгеймера (БА) и умеренными когнитивными нарушениями (УКН), и они сообщили, что их когнитивные и эмоциональные симптомы значительно ухудшились после 5 недель изоляции (в основном апатия, тревога, возбуждение и аберрантное двигательное поведение) ⁵⁴. Аналогично, отчет о 139 пациентах с деменцией, УКН и субъективным когнитивным снижением из центра деменции в Риме показал ухудшение или начало заболевания с поведенческих нарушений у 54,7% (в основном в виде ажитации/ агрессии, апатии и депрессии) после месяца изоляции ⁵⁵.

В 7,2% случаев эти симптомы потребовали коррекции или назначения фармакологических препаратов, в основном антипсихотиков ⁵⁵. Пациенты с КН, проживающие в одиночестве, особенно склонны к негативным психологическим эффектам и развитию проблем со сном. Рутинный скрининг на одиночество и психологический стресс при посещении медицинских учреждений важен в этой когорте ⁵⁶. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с COVID-19 без предшествующих когнитивных расстройств Исследование когнитивного профиля 35 пациентов среднего возраста с коронавирусной инфекцией ⁵⁷ показало, что неврологические симптомы, такие как головная боль, потеря обоняния и вкуса, значительно ассоциировались с нарушениями в нескольких субтестах комплексного нейропсихологического опросника, включая домены внимания, памяти и управляющих функций.

Головная боль была неврологическим симптомом, часто связанным с низкими результатами нейропсихологических тестов. Это явление косвенно может подтверждать потенциальную способность вируса к инвазии в ЦНС ⁵⁷. Также более выраженные КН выявлялись у пациентов, которым потребовалась кислородная терапия во время госпитализации, что можно объяснить длительной гипоксией, вызванной поражением легких ⁵⁸. Головная боль и кислородная терапия независимо друг от друга были основными переменными, тесно связанными с развитием более тяжелых КН. Пациенты с диареей (вследствие инфекции или фармакологического лечения) во время заболевания также демонстрировали более низкие результаты нейропсихологических тестов. Когнитивные жалобы ассоциировались с более высокими показателями тревоги и депрессии, хотя в нейропсихологических тестах у этих пациентов не было выявлено никаких нарушений.

В уже упоминавшемся исследовании H. Zhou и соавт. у 29 пациентов среднего возраста после выписки из стационара по поводу инфекции COVID-19 выявлялись, по сравнению со здоровыми участниками, нарушения концентрации внимания и оперативной памяти, коррелировавшие с повышением уровня СРБ ⁴⁷. Кроме того, поступление в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и инвазивные методы лечения, такие как вентиляция легких и седация после ОРДС, являются факторами риска когнитивного снижения ²⁰. В наблюдательном исследовании, проведенном во Франции, более трети (15/45) пациентов демонстрировали признаки КН при выписке из ОРИТ, преимущественно в форме дизрегуляторного синдрома, характеризующегося нарушением внимания, дезориентацией и плохо координированными движениями в ответ на команды ¹¹. Спектр долгосрочных осложнений у пациентов, перенесших COVID-19, пока неизвестен, и нам предстоит еще накопить эти данные. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном J.P. Rogers и соавт. ⁵⁹ в отношении острых и постинфекционных нервно-психических проявлений предшествующих коронавирусных инфекций, было оценено 72 исследования, и результаты показали, что после восстановления распространенность посттравматического стрессового расстройства составила 32,2% (среднее время наблюдения – 33,6 месяца), а распространенность тревожных и депрессивных расстройств – 15% (среднее время наблюдения – 11,6 и 22,6 месяца соответственно) ⁵⁹.

Показатели качества жизни, связанные со здоровьем, были значительно ниже у пациентов по сравнению с контрольной группой, и 76,9% вернулись к работе в среднем через 3 года наблюдения ⁵⁹. Другой вопрос заключается в том, какое влияние пандемия может оказать на пациентов с легкими или умеренными КН. После года напряженной работы систем общественного здравоохранения по всему миру скрининг и направление в специализированные клиники расстройств памяти, вероятно, будут существенно уменьшены. Клиники, специализирующиеся на расстройствах памяти, отменяют очные встречи с пациентами, а многие клинические исследования в области БА приостановлены или испытывают существенные затруднения из-за мер по социальной изоляции ⁶⁰. Следует помнить, что профилактика КН является наиболее важной стратегией в потенциальном замедлении прогрессирования нейродегенеративных и сосудистых расстройств ⁶⁰. Когнитивные нарушения у пациентов с COVID-19, имеющих предшествующие когнитивные расстройства Данные о 431 051 пациенте из Биобанка Великобритании показали наличие нескольких психосоциальных факторов, связанных с риском госпитализации вследствие COVID-19, но после контроля других соответствующих переменных (демографических, социально-экономических, психологических, факторов образа жизни, сопутствующих заболеваний) единственным существенным фактором, связанным с риском госпитализации, оказалось предшествующее снижение когнитивных функций ⁶¹.

В ретроспективном исследовании, проведенном в Чикаго (США), из 50 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в неврологическое отделение или имели неврологические симптомы, 24% имели нарушение оперативной памяти ⁶². Было обнаружено, что аллель гена APOE-ε4, самый сильный генетический фактор риска развития БА, связан с повышенным риском инфекции и смертности из-за COVID-19, хотя биологические механизмы, участвующие в реализации этой ассоциации, остаются неизвестными ⁶³.

Авторы утверждают, что APOE-ε4 может способствовать уязвимости к вирусной инфекции и нейродегенерации, участвуя в модулировании степени инфицирования клеток вирусом или в степени репарации после индуцированного вирусом повреждения. Таким образом, вирусная инфекция может быть отягощающим фактором нейродегенерации у лиц с генетической предрасположенностью ⁶⁰.

У пожилых людей с хроническими заболеваниями, такими как деменция, развиваются более серьезные и часто летальные формы COVID-19 ^64–66. Люди с деменцией, скорее всего, будут не в состоянии следовать рекомендациям общественного здравоохранения по снижению передачи вируса (таким как физическое дистанцирование, частое мытье рук и использование масок для лица) ⁶⁷, что подвергает их более высокому риску заражения. Обзор 627 пациентов, госпитализированных с пневмонией вследствие COVID-19 в Италии, показал, что пациенты с деменцией (n = 82, 13,1%) имели значительно более высокий уровень смертности по сравнению с теми, кто не страдал когнитивными нарушениями (62,2 против 26,2%) ⁶⁴. Диагноз деменции ассоциировался с почти вдвое более высоким риском смерти ⁶⁴.

В крупнейшем популяционном исследовании, проведенном на сегодняшний день и включающем более 17 млн вероятных случаев COVID-19 из Великобритании, предыдущий анамнез инсульта или деменции был связан с повышенным риском смерти через 90 дней со скорректированным коэффициентом опасности 2,16 ⁶⁸. Более того, у пациентов с деменцией при развитии коронавирусной инфекции часто наблюдаются атипичные симптомы, такие как изменение психического статуса (включая спутанность сознания, возбуждение, дезориентацию, отказ от ухода, потерю аппетита) в качестве первоначального проявления COVID-19, даже без лихорадки и кашля ^{69, 70}, а также ухудшение исходного функционального состояния ⁶⁴. Таким образом, ожидание появления типичных респираторных симптомов может задержать надлежащую диагностику и лечение. Ассоциация болезни Альцгеймера советует опекунам быть внимательными к появлению спутанности, поскольку это может быть первым симптомом возможной инфекции COVID-19 у людей с деменцией ⁷¹. Лечение когнитивных нарушений после COVID-19 В настоящий момент не существует никаких рекомендаций по лечению КН, развившихся вследствие или после коронавирусной инфекции, поэтому мы придерживаемся общепринятых принципов ведения пациентов с КН, с учетом выраженного влияния ишемически-гипоксического фактора в патогенезе их развития. При развитии деменции следует рекомендовать прием ингибиторов централ ьной ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора NMDA-рецепторов мемантина. При лечении COVID-19 у пациентов, страдающих деменцией, следует принимать во внимание лекарственные взаимодействия ⁷².

Уровень ингибиторов ацетилхолинэстеразы может повышаться во время приема хлорохина и гидроксихлорохина, а также лопинавира и ритонавира, что обусловлено влиянием на цитохром Р450. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть связаны с приемом как азитромицина, хлорохина и гидроксихлорохина, так и ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы, поэтому рекомендуется мониторирование ЭКГ. Мемантин обладает низким риском фармакокинетических взаимодействий и может быть более безопасной альтернативой при использовании препаратов для лечения COVID-19 у пациентов с деменцией. Антипсихотики и антидепрессанты, часто используемые при деменции, потенциально взаимодействуют с азитромицином, хлорохином и гидроксихлорохином. Наконец, тоцилизумаб, рибавирин и фавипиравир не оказывают потенциального взаимодействия с препаратами для лечения БА ⁷². При КН, не достигающих степени деменции, помимо коррекции сосудистых факторов риска и, что особенно важно, эмоциональных и поведенческих нарушений можно обсуждать назначение ноотропных и нейрометаболических препаратов.

Одним из таких препаратов является холина альфосцерат (Глиатилин). Глиатилин широко используется в нашей стране в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта, а также при КН различного генеза ^{73, 74}. Поступая в ЦНС, Глиатилин расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин принимает участие в синтезе ацетилхолина, важнейшего нейромедиатора, обеспечивающего когнитивные функции, а глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина, являющегося компонентом нейрональной мембраны нейрона, а также стимулирует дозозависимое выделение ацетилхолина за счет центрального холиномиметического действия. Таким образом, Глиатилин непосредственно участвует в процессах восполнения дефицита ацетилхолина в ЦНС и восстановления клеточных мембран, а также улучшает их пластичность. Проведенные экспериментальные исследования ^{75, 76} показали наличие дополнительных нейропротективных свойств Глиатилина, препятствующих нейродегенеративному поражению головного мозга. Так, на модели спонтанно гипертензивных крыс было показано, что препарат тормозит процессы астроглиоза, препятствует разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, предупреждая гибель нейронов ⁷⁶.

В экспериментальных моделях ишемии головного мозга наблюдалось снижение уровня аденозинтрифосфата, что приводит к утечке ионов через клеточные мембраны, их деполяризации, высвобождению глутамата и других возбуждающих аминокислот, вызывающих гибель нейронов по механизмам апоптоза и некроза. Гибель нейронов вследствие апоптоза опосредуется активацией каспаз. При применении холина альфосцерата в экспериментальных исследованиях ишемии головного мозга выявлено снижение активности каспаз и прокаспаз, уменьшение потери фосфолипидов и снижение образования полиненасыщенных жирных кислот, включая арахидоновую кислоту, замедление процессов перекисного окисления липидов ⁷⁷. Также были получены данные о возможном опосредовании некоторых нейропротективных эффектов Глиатилина его влиянием на синтез гормона роста ⁷⁵. Таким образом, холина альфосцерат увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге, улучшает состояние мембран нейронов, усиливает церебральные метаболические процессы, оказывает нейропротективное действие ⁷³.

Несколько двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований ^78–82 показали эффективность Глиатилина при БА, сосудистой деменции, возрастном когнитивном снижении. Положительный эффект применения препарата отмечался при использовании его в дозах 1000–1200 мг в сутки на протяжении 4–6 месяцев. Были документированы улучшения в показателях нейропсихологических тестов, и эффект от применения Глиатилина был долгосрочным. Глиатилин хорошо переносился как в монотерапии, так и при одновременном применении с другими лекарственными препаратами. Эффективность Глиатилина у 164 пациентов с легкими и умеренными когнитивными расстройствами моложе 60 лет, не имеющих грубого когнитивного дефицита (группа, приближенная к популяции пациентов с КН после коронавирусной инфекции), была показана в исследовании, проведенном украинскими авторами ⁸³. Динамика состояния проявлялась в виде улучшения показателей нейродинамических и управляющих функций.

Таким образом, для коррекции КН различного генеза, не достигающих степени деменции и ассоциированных с перенесенной коронавирусной инфекцией, может использоваться Глиатилин – препарат с убедительной доказательной базой в отношении терапии когнитивных расстройств. Заключение Появляется все больше данных о поражении ЦНС при COVID-19, одним из социально значимых проявлений которого являются КН. Факторами риска развития КН являются пожилой возраст, предшествующие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания и когнитивные расстройства, ожирение, курение. Механизм развития КН комплексный и включает потенциальное нейротоксическое воздействие самого вируса, гиперактивацию иммунной системы, микроангиопатию, вторичное гипоксическое повреждение вследствие дыхательной недостаточности, а также последствия ИВЛ и реанимационных мероприятий. Необходимы динамическое наблюдение за пациентами с КН после коронавирусной инфекции и коррекция имеющихся эмоциональных и поведенческих нарушений. Для коррекции КН, не достигающих степени деменции, может быть использован препарат Глиатилин.