Задайте вопрос

    Данная консультация не является заменой визита врачу

    This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.

    КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОСЛЕ ИНФЕКЦИИ COVID-19

    Ю.А. Старчина, Н.В. Вахнина
    Первый Московский государственный медицинский университет
    им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

    Адрес для переписки: Вахнина Наталья Васильевна, nvakhnina71@mail.ru

    Для цитирования: Старчина Ю.А., Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения после инфекции COVID-19 // Поведенческая неврология. 2021. № 1. С.

    Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, энцефалопатия, когнитивные нарушения, деменция, Глиатилин

    Аннотация

    Помимо респираторных симптомов до 80% пациентов с коронавирусной инфекцией испытывают различные неврологические симптомы, включая когнитивные расстройства. Патогенез развития когнитивных нарушений сложен и включает прямое нейротоксическое влияние вируса, сосудистые, дизиммунные факторы, последствия пребывания на ИВЛ и неблагоприятные психологические последствия социальной изоляции, тревоги и депрессии. Для лечения когнитивных нарушений после COVID-19, не достигающих степени деменции, активно используются нейрометаболические и нейропротективные препараты (Глиатилин).

    COGNITIVE IMPAIRMENT AFTER COVID-19 INFECTION

    Yu.A. Starchina, N.V. Vakhnina I.M. Sechenov
    First Moscow State Medical University (Sechenov University)

    For correspondence:
    Natalya V. Vakhnina, nvakhnina71@mail.ru

    For citation:
    Starchina Yu.A., Vakhnina N.V. Cognitive impairment after COVID-19 infection // Behavioral neurology. 2021. № 1. P.

    Key words: coronavirus, COVID-19, encephalopathy, cognitive impairment, dementia, Gliatilin

    Annotation

    In addition to respiratory symptoms, up to 80% of patients with coronavirus infection experience a variety of neurological symptoms, including cognitive impairment. The pathogenesis of the development of cognitive impairments is complex and includes the direct neurotoxic effect of the virus, vascular, dysimmune factors, the consequences of being on mechanical ventilation, and the adverse psychological consequences of social isolation, anxiety and depression. For the treatment of cognitive impairment after COVID-19, which does not reach the degree of dementia, neurometabolic and neuroprotective drugs (Gliatilin) are actively used.

    Как и большинство инфекций, вызванных представителями семейства коронавирусов, инфекция COVID‐19 чаще всего проявляется гриппоподобными симптомами различной степени тяжести 1–4. Однако COVID-19 уникален своей способностью вызывать полиорганное поражение с вовлечением центральной и периферической нервной системы у некоторых пациентов 2–4. Действительно, уже описан широкий спектр неврологических проявлений инфекции SARS‐CoV‐2, и появляются все новые доказательства их тяжести и персистенции 3–9.

    Поражение центральной нервной системы (ЦНС), включая неспецифическую энцефалопатию (головная боль, спутанность сознания и дезориентация), впервые было задокументировано у 25% из 514 пациентов, госпитализированных в Ухане, Китай 10. Более поздние исследования в Европе показали более высокие показатели вовлечения ЦНС: 69% из 58 госпитализированных пациентов во французском исследовании 11, а также в 31% из 125 случаев с измененным психическим состоянием, включая психоз и нейрокогнитивные изменения, в недавнем британском исследовании 9.

    Большую частоту выявления поражения нервной системы по данным исследователей из Европы и США объясняют генетическими вариациями рецептора ангиотензин превращающего фермента 2 (АПФ-2), меньшей по сравнению с Китаем загруженностью системы оказания медицинской помощи и, соответственно, лучшими диагностическими возможностями выявления когнитивных нарушений (КН). Поражение ЦНС при COVID-19 Неврологические проявления в дебюте заболевания COVID‐19 отмечаются примерно у 40% пациентов, при госпитализации – уже более чем у половины (62,7%) пациентов и в любое время течения заболевания – более чем у 80% пациентов 2. Наиболее частыми неврологическими проявлениями являются миалгии (44,8%), головные боли (37,7%), энцефалопатия (31,8%), головокружение (29,7%), дисгевзия (15,9%) и аносмия (11,4%) 2. Генерализованная утомляемость беспокоит половину пациентов в дебюте заболевания и 80% во время заболевания 2.

    Пациенты с любыми неврологическими проявлениями обычно моложе пациентов без них и демонстрируют более длительное время от начала заболевания до госпитализации. Напротив, пациенты с энцефалопатией были старше, чем пациенты без нее, имели более короткое время от начала заболевания COVID-19 д о госпитализации и чаще страдали в анамнезе любыми неврологическими расстройствами, раком, цереброваскулярными заболеваниями, хроническими заболеваниями почек, диабетом, дислипидемией, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и были активными курильщиками 2, 4.

    Более двух третей пациентов с энцефалопатией после выписки частично утрачивают дееспособность и не могут сами себя обслуживать. Кроме того, среди этих пациентов наблюдалась самая высокая смертность: около 22%. Смертность среди пациентов с другими неврологическими симптомами не превышает 3% 2, 4. Более того, нейрорадиологические данные, свидетельствующие о микроструктурном повреждении и нарушении функциональной целостности головного мозга при трехмесячном наблюдении у выздоровевших от COVID-19 пациентов 12, указывают на потенциальные долгосрочные неврологические последствия у тяжело переболевших COVID-19 пациентов 13. Острая цереброваскулярная патология, обычно проявляющаяся как ишемический инсульт, но иногда и как внутримозговое кровоизлияние, причем чаще у более молодых пациентов, стала важной клинической особенностью COVID-19 4.

    Имеются также многочисленные сообщения о случаях энцефалита с поражением ствола головного мозга 4. Цереброваскулярные факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Известно, что коронавирусы человека тропны к ЦНС и вызывают повреждение ткани мозга путем прямой нейротоксичности или активации иммунного ответа хозяина 14. Склонность SARS-CoV-2 вызывать повреждение сосудов головного мозга значительно увеличивает риск хронического повреждения не только вследствие кумулятивного деструктивного эффекта мультифокальной церебральной ишемии или кровоизлияния, но и потенциально также из-за хронических постинфекционных осложнений, включая дисфункцию эндотелиального и гематоэнцефалического барьера и усиление регуляции провоспалительных цитокинов в головном мозге 15. Ранее сообщалось, что длительное когнитивное снижение и нейродегенерация с сопутствующей атрофией гиппокампа 16 осложняют системное воспаление, связанное с тяжелым сепсисом 17, 18.

    Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), распространенный в клинической картине у пациентов с COVID-19, также связан с последующим когнитивным снижением и нейродегенерацией 19, 20. Долгосрочное наблюдение за пациентами, перенесшими COVID-19, включающее детальную когнитивную оценку, будет иметь важное значение для определения степени и распространенности долгосрочных неврологических и нейрокогнитивных последствий COVID-19 21, особенно у пациентов, у которых развились цереброваскулярные и неврологические осложнения во время острого периода заболевания. Цереброваскулярные осложнения при COVID-19 могут проявляться ишемическим и геморрагическим инсультом, а также энцефалопатией вследствие микроангиопатии.

    Патофизиология цереброваскулярных осложнений при COVID-19 изучена еще не полностью. У значительного числа пациентов с нейроваскулярными осложнениями было документировано вызванное воспалением диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), часто осложняющееся тромбоэмболией легочной артерии. Вероятно, оно является основным фактором риска развития большинства острых сосудистых событий при COVID-19, особенно у молодых взрослых 22.

    В недавнем обзоре 23 был выделен ряд путей, включающих локализованную дисфункцию эндотелиальных клеток, повышение проницаемости сосудов и нерегулируемую иммунную активацию, которые способствуют развитию ДВС-синдрома при ОРДС у пациентов с COVID-19. Активация калликреин-брадикининовой системы, приводящая к снижению кровотока, повышению активности молекул адгезии, опосредующих рекрутирование лейкоцитов, активации тромбоцитов и нейтрофилов, а также усилению воспаления и иммунного надзора, потенциально способствует повреждению сосудов у пациентов с COVID-19 24. Было также показано, что SARS-CoV-2 инфицирует и повреждает эндотелиальные клетки в сосудистом русле различных тканей, но пока неизвестно, являются ли эндотелиальные клетки в сосудистой системе головного мозга аналогичными мишенями.

    Большинство исследований на сегодняшний день связывают сосудистую дисфункцию и ишемическое повреждение с развитием основных неврологических осложнений, вызванных COVID-19. Патоморфологическое исследование 18 пациентов с COVID-19 показало, что у всех была острая гипоксически-ишемическая травма головного мозга с вовлечением полушарий головного мозга, гипоталамуса и мозжечка, с редкими очагами периваскулярного воспаления в этих отделах мозга, но без убедительных доказательств наличия вируса в ЦНС 25. МР-визуализация аутопсийного мозга умерших пациентов с COVID-19 в течение 24 часов после смерти выявила изменения белого вещества, включая очаги кровоизлияния в одном случае и признаки синдрома задней обратимой энцефалопатии – в другом 26.

    Плазменные маркеры повреждения нейронов и астроцитов (легкие цепи белка нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок) были повышены у пациентов с COVID-19 и связаны с тяжестью заболевания 27. Вопрос, какая степень повреждения определяется непосредственным воздействием вируса на паренхиму ЦНС или сосудистую стенку, косвенным поражением ЦНС вследствие васкулярных расстройств при гиперактивации иммунной системы или вторичным гипоксемическим повреждением вследствие поражения дыхательной и сердечно-сосудистой системы, остается пока открытым 24.

    Как антиген SARS-CoV-2, так и его РНК были обнаружены в ткани мозга при посмертных исследованиях человека, причем антиген в основном обнаруживался в продолговатом мозге и нижних черепных нервах 28. SARS-CoV-2 был обнаружен в спинномозговой жидкости у пациента с вирусным энцефалитом 29 и в нервных и капиллярных эндотелиальных клетках ткани головного мозга при COVID-19, тем не менее эти наблюдения нуждаются в дальнейшем развитии. Хотя аксональный транспорт через обонятельную луковицу, связанный с развитием аносмии, обсуждается в качестве потенциального пути нейроинвазии, вполне вероятно, что церебральная сосудистая сеть играет более важную роль в проникновении вируса в ЦНС. АПФ-2, основной рецептор проникновения SARS-CoV-2, высоко экспрессируется эндотелиальными клетками и перицитами по всему организму, в том числе в головном мозге 30. Острое развитие неврологических симптомов у пациентов с COVID-19 часто включает спутанность и нарушение сознания. После этой фазы многие пациенты продолжают испытывать неврологические симптомы, такие как дизрегуляторный синдром 11 или так называемый «мозговой туман» 31. Однако при вскрытиях пациентов с COVID-19, имевших неврологические нарушения (рассмотренные в исследовании S.S. Mukerji и I.H. Solomon 32), патоморфологические исследования не выявили признаков выраженного хронического воспаления или нейронных изменений, обычно связанных с вирусной инфекцией, а вирусный генетический материал был минимальным или вовсе отсутствовал. Возникает диссонанс между клинической картиной нарушения когнитивных функций при коронавирусной инфекции и отсутствием признаков энцефалита, вовлекающего высшие мозговые центры 33.

    Исследователи из Института Джона Хопкинса обнаружили мегакариоциты в кортикальных капиллярах головного мозга пациентов, погибших от COVID-19, в 33% образцов. Впервые они были обнаружены в паренхиме мозга при инфаркте, ассоциированном с коронавирусом 33. Авторы предполагают, что изменение эндотелиальной или гуморальной сигнализации вовлекает мегакариоциты в системный кровоток и каким-то образом позволяет им проходить через легкие. Блокируя кровоток через отдельные капилляры, эти крупные клетки могут вызывать ишемические изменения, приводящие к атипичной форме неврологических нарушений 33. Дизиммунные факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Ранее существовавшие чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения, включая грипп А (H1N1), тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome – MERS), вызывали существенные неблагоприятные воздействия на нервно-психическую сферу пациентов. Сообщалось, что большинство пациентов с атипичной пневмонией жаловались на плохую концентрацию внимания, снижение памяти и бессонницу, а также выраженные симптомы тревоги и депрессии, усугубляющие когнитивные нарушения 34.

    Когнитивные и эмоциональные нарушения сохранялись даже после физического выздоровления после атипичной пневмонии 35. Некоторые клинические симптомы пациентов с COVID-19 были схожи с SARS и MERS 36. Недавнее исследование показало, что пациенты с COVID-19 также страдают от тревоги, страха и других проблем с психическим здоровьем 37. Кроме того, лихорадка, кашель, постоянная усталость и желудочно-кишечные симптомы могут усугублять психологический дистресс 38. У пациентов с депрессией или тревожным расстройством клинические проявления эмоциональных расстройств также ассоциировались с когнитивным дефицитом 39. Было выявлено, что воспалительные цитокины и С-реактивный белок (СРБ) играют важную роль в развитии клинических проявлений атипичной пневмонии 40.

    Более того, воспаление может персистировать уже после элиминации вирусных частиц из организма 41. Частицы SARS-CoV-2, распространяясь через слизистую оболочку дыхательных путей и заражая другие клетки, вызывают изменения в периферических иммунных клетках и потенцируют каскад иммунных реакций, приводящих к пагубному цитокиновому шторму 42. Недавние данные свидетельствуют о том, что клинические симптомы связаны с повышением уровня воспалительных факторов и СРБ у пациентов с COVID-19 43.

    Многие исследователи также предполагают, что активация воспаления неразрывно связана с развитием когнитивной дисфункции 44. Ранее было продемонстрировано участие воспалительных молекул в развитии когнитивных нарушений 45. Несколько исследований показали существенную роль воспаления в патофизиологии умеренных когнитивных нарушений 46. Таким образом, подлежит обсуждению потенциальная связь между воспалительным статусом и когнитивными функциями у пациентов с COVID-19. В исследовании Н. Zhou и соавт. 47 пациентам от 30 до 64 лет, недавно выздоровевшим от COVID-19, в режиме онлайн были проведены нейропсихологические тесты для оценки внимания, памяти, скорости обработки информации, исполнительных, зрительно-пространственных и психомоторных функций, результаты сравнили с показателями 29 здоровых участников. Исследование показало наличие умеренных КН, преимущественно в области нарушения кон центрации внимания и оперативной памяти, коррелировавших с повышением уровня СРБ 47.

    Ранее исследования демонстрировали значительную корреляцию уровней СРБ с беглостью речи и исполнительными функциями 48. Таким образом, эти результаты предполагают, что некоторые аспекты КН могут быть связаны с повышением уровня СРБ. Психологические факторы развития когнитивных нарушений при COVID-19 Еще один фактор возникновения и ускорения прогрессирования когнитивных нарушений во время пандемии COVID-19 – социальная изоляция и одиночество. Пожилые люди и вне пандемии часто страдают от одиночества, даже когда живут независимо и в непосредственной близости от других людей. Одиночество связано с чувством беспомощности, бессилия и уязвимости 49. Ограничительные мероприятия при COVID-19 потенциально еще больше изолируют людей, что приводит к негативным психологическим последствиям, включая симптомы посттравматического стресса, чувства растерянности и гнева.

    Более половины респондентов оценили психологическое воздействие чрезвычайной ситуации, связанной с COVID-19, как «умеренное» или «тяжелое» 50. В другом исследовании с участием молодых людей 29% респондентов указали, что испытывают «высокий» или «очень высокий» уровень стресса, что значительно превышает уровень стресса до пандемии 51. Пациенты, уже имеющие КН и проживающие одни, могут подвергаться более высокому риску психологической декомпенсации из-за постоянного пребывания дома и ограничения социальных контактов и связи со своими близкими по сравнению с теми, кто не имеет когнитивных нарушений и живет с семьей. Примерно 15–20% людей в возрасте 65 лет и старше имеют умеренные когнитивные нарушения, и около трети из них живут в одиночестве 52, 53.

    Исследование, проведенное отделением когнитивных расстройств в Испании, оценивало 40 пациентов с легкой деменцией при болезни Альцгеймера (БА) и умеренными когнитивными нарушениями (УКН), и они сообщили, что их когнитивные и эмоциональные симптомы значительно ухудшились после 5 недель изоляции (в основном апатия, тревога, возбуждение и аберрантное двигательное поведение) 54. Аналогично, отчет о 139 пациентах с деменцией, УКН и субъективным когнитивным снижением из центра деменции в Риме показал ухудшение или начало заболевания с поведенческих нарушений у 54,7% (в основном в виде ажитации/ агрессии, апатии и депрессии) после месяца изоляции 55.

    В 7,2% случаев эти симптомы потребовали коррекции или назначения фармакологических препаратов, в основном антипсихотиков 55. Пациенты с КН, проживающие в одиночестве, особенно склонны к негативным психологическим эффектам и развитию проблем со сном. Рутинный скрининг на одиночество и психологический стресс при посещении медицинских учреждений важен в этой когорте 56. Когнитивные нарушения у пациентов среднего возраста с COVID-19 без предшествующих когнитивных расстройств Исследование когнитивного профиля 35 пациентов среднего возраста с коронавирусной инфекцией 57 показало, что неврологические симптомы, такие как головная боль, потеря обоняния и вкуса, значительно ассоциировались с нарушениями в нескольких субтестах комплексного нейропсихологического опросника, включая домены внимания, памяти и управляющих функций.

    Головная боль была неврологическим симптомом, часто связанным с низкими результатами нейропсихологических тестов. Это явление косвенно может подтверждать потенциальную способность вируса к инвазии в ЦНС 57. Также более выраженные КН выявлялись у пациентов, которым потребовалась кислородная терапия во время госпитализации, что можно объяснить длительной гипоксией, вызванной поражением легких 58. Головная боль и кислородная терапия независимо друг от друга были основными переменными, тесно связанными с развитием более тяжелых КН. Пациенты с диареей (вследствие инфекции или фармакологического лечения) во время заболевания также демонстрировали более низкие результаты нейропсихологических тестов. Когнитивные жалобы ассоциировались с более высокими показателями тревоги и депрессии, хотя в нейропсихологических тестах у этих пациентов не было выявлено никаких нарушений.

    В уже упоминавшемся исследовании H. Zhou и соавт. у 29 пациентов среднего возраста после выписки из стационара по поводу инфекции COVID-19 выявлялись, по сравнению со здоровыми участниками, нарушения концентрации внимания и оперативной памяти, коррелировавшие с повышением уровня СРБ 47. Кроме того, поступление в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и инвазивные методы лечения, такие как вентиляция легких и седация после ОРДС, являются факторами риска когнитивного снижения 20. В наблюдательном исследовании, проведенном во Франции, более трети (15/45) пациентов демонстрировали признаки КН при выписке из ОРИТ, преимущественно в форме дизрегуляторного синдрома, характеризующегося нарушением внимания, дезориентацией и плохо координированными движениями в ответ на команды 11. Спектр долгосрочных осложнений у пациентов, перенесших COVID-19, пока неизвестен, и нам предстоит еще накопить эти данные. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном J.P. Rogers и соавт. 59 в отношении острых и постинфекционных нервно-психических проявлений предшествующих коронавирусных инфекций, было оценено 72 исследования, и результаты показали, что после восстановления распространенность посттравматического стрессового расстройства составила 32,2% (среднее время наблюдения – 33,6 месяца), а распространенность тревожных и депрессивных расстройств – 15% (среднее время наблюдения – 11,6 и 22,6 месяца соответственно) 59.

    Показатели качества жизни, связанные со здоровьем, были значительно ниже у пациентов по сравнению с контрольной группой, и 76,9% вернулись к работе в среднем через 3 года наблюдения 59. Другой вопрос заключается в том, какое влияние пандемия может оказать на пациентов с легкими или умеренными КН. После года напряженной работы систем общественного здравоохранения по всему миру скрининг и направление в специализированные клиники расстройств памяти, вероятно, будут существенно уменьшены. Клиники, специализирующиеся на расстройствах памяти, отменяют очные встречи с пациентами, а многие клинические исследования в области БА приостановлены или испытывают существенные затруднения из-за мер по социальной изоляции 60. Следует помнить, что профилактика КН является наиболее важной стратегией в потенциальном замедлении прогрессирования нейродегенеративных и сосудистых расстройств 60. Когнитивные нарушения у пациентов с COVID-19, имеющих предшествующие когнитивные расстройства Данные о 431 051 пациенте из Биобанка Великобритании показали наличие нескольких психосоциальных факторов, связанных с риском госпитализации вследствие COVID-19, но после контроля других соответствующих переменных (демографических, социально-экономических, психологических, факторов образа жизни, сопутствующих заболеваний) единственным существенным фактором, связанным с риском госпитализации, оказалось предшествующее снижение когнитивных функций 61.

    В ретроспективном исследовании, проведенном в Чикаго (США), из 50 пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в неврологическое отделение или имели неврологические симптомы, 24% имели нарушение оперативной памяти 62. Было обнаружено, что аллель гена APOE-ε4, самый сильный генетический фактор риска развития БА, связан с повышенным риском инфекции и смертности из-за COVID-19, хотя биологические механизмы, участвующие в реализации этой ассоциации, остаются неизвестными 63.

    Авторы утверждают, что APOE-ε4 может способствовать уязвимости к вирусной инфекции и нейродегенерации, участвуя в модулировании степени инфицирования клеток вирусом или в степени репарации после индуцированного вирусом повреждения. Таким образом, вирусная инфекция может быть отягощающим фактором нейродегенерации у лиц с генетической предрасположенностью 60.

    У пожилых людей с хроническими заболеваниями, такими как деменция, развиваются более серьезные и часто летальные формы COVID-19 64–66. Люди с деменцией, скорее всего, будут не в состоянии следовать рекомендациям общественного здравоохранения по снижению передачи вируса (таким как физическое дистанцирование, частое мытье рук и использование масок для лица) 67, что подвергает их более высокому риску заражения. Обзор 627 пациентов, госпитализированных с пневмонией вследствие COVID-19 в Италии, показал, что пациенты с деменцией (n = 82, 13,1%) имели значительно более высокий уровень смертности по сравнению с теми, кто не страдал когнитивными нарушениями (62,2 против 26,2%) 64. Диагноз деменции ассоциировался с почти вдвое более высоким риском смерти 64.

    В крупнейшем популяционном исследовании, проведенном на сегодняшний день и включающем более 17 млн вероятных случаев COVID-19 из Великобритании, предыдущий анамнез инсульта или деменции был связан с повышенным риском смерти через 90 дней со скорректированным коэффициентом опасности 2,16 68. Более того, у пациентов с деменцией при развитии коронавирусной инфекции часто наблюдаются атипичные симптомы, такие как изменение психического статуса (включая спутанность сознания, возбуждение, дезориентацию, отказ от ухода, потерю аппетита) в качестве первоначального проявления COVID-19, даже без лихорадки и кашля 69, 70, а также ухудшение исходного функционального состояния 64. Таким образом, ожидание появления типичных респираторных симптомов может задержать надлежащую диагностику и лечение. Ассоциация болезни Альцгеймера советует опекунам быть внимательными к появлению спутанности, поскольку это может быть первым симптомом возможной инфекции COVID-19 у людей с деменцией 71. Лечение когнитивных нарушений после COVID-19 В настоящий момент не существует никаких рекомендаций по лечению КН, развившихся вследствие или после коронавирусной инфекции, поэтому мы придерживаемся общепринятых принципов ведения пациентов с КН, с учетом выраженного влияния ишемически-гипоксического фактора в патогенезе их развития. При развитии деменции следует рекомендовать прием ингибиторов централ ьной ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора NMDA-рецепторов мемантина. При лечении COVID-19 у пациентов, страдающих деменцией, следует принимать во внимание лекарственные взаимодействия 72.

    Уровень ингибиторов ацетилхолинэстеразы может повышаться во время приема хлорохина и гидроксихлорохина, а также лопинавира и ритонавира, что обусловлено влиянием на цитохром Р450. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть связаны с приемом как азитромицина, хлорохина и гидроксихлорохина, так и ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы, поэтому рекомендуется мониторирование ЭКГ. Мемантин обладает низким риском фармакокинетических взаимодействий и может быть более безопасной альтернативой при использовании препаратов для лечения COVID-19 у пациентов с деменцией. Антипсихотики и антидепрессанты, часто используемые при деменции, потенциально взаимодействуют с азитромицином, хлорохином и гидроксихлорохином. Наконец, тоцилизумаб, рибавирин и фавипиравир не оказывают потенциального взаимодействия с препаратами для лечения БА 72. При КН, не достигающих степени деменции, помимо коррекции сосудистых факторов риска и, что особенно важно, эмоциональных и поведенческих нарушений можно обсуждать назначение ноотропных и нейрометаболических препаратов.

    Одним из таких препаратов является холина альфосцерат (Глиатилин). Глиатилин широко используется в нашей стране в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта, а также при КН различного генеза 73, 74. Поступая в ЦНС, Глиатилин расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин принимает участие в синтезе ацетилхолина, важнейшего нейромедиатора, обеспечивающего когнитивные функции, а глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина, являющегося компонентом нейрональной мембраны нейрона, а также стимулирует дозозависимое выделение ацетилхолина за счет центрального холиномиметического действия. Таким образом, Глиатилин непосредственно участвует в процессах восполнения дефицита ацетилхолина в ЦНС и восстановления клеточных мембран, а также улучшает их пластичность. Проведенные экспериментальные исследования 75, 76 показали наличие дополнительных нейропротективных свойств Глиатилина, препятствующих нейродегенеративному поражению головного мозга. Так, на модели спонтанно гипертензивных крыс было показано, что препарат тормозит процессы астроглиоза, препятствует разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, предупреждая гибель нейронов 76.

    В экспериментальных моделях ишемии головного мозга наблюдалось снижение уровня аденозинтрифосфата, что приводит к утечке ионов через клеточные мембраны, их деполяризации, высвобождению глутамата и других возбуждающих аминокислот, вызывающих гибель нейронов по механизмам апоптоза и некроза. Гибель нейронов вследствие апоптоза опосредуется активацией каспаз. При применении холина альфосцерата в экспериментальных исследованиях ишемии головного мозга выявлено снижение активности каспаз и прокаспаз, уменьшение потери фосфолипидов и снижение образования полиненасыщенных жирных кислот, включая арахидоновую кислоту, замедление процессов перекисного окисления липидов 77. Также были получены данные о возможном опосредовании некоторых нейропротективных эффектов Глиатилина его влиянием на синтез гормона роста 75. Таким образом, холина альфосцерат увеличивает содержание ацетилхолина в головном мозге, улучшает состояние мембран нейронов, усиливает церебральные метаболические процессы, оказывает нейропротективное действие 73.

    Несколько двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований 78–82 показали эффективность Глиатилина при БА, сосудистой деменции, возрастном когнитивном снижении. Положительный эффект применения препарата отмечался при использовании его в дозах 1000–1200 мг в сутки на протяжении 4–6 месяцев. Были документированы улучшения в показателях нейропсихологических тестов, и эффект от применения Глиатилина был долгосрочным. Глиатилин хорошо переносился как в монотерапии, так и при одновременном применении с другими лекарственными препаратами. Эффективность Глиатилина у 164 пациентов с легкими и умеренными когнитивными расстройствами моложе 60 лет, не имеющих грубого когнитивного дефицита (группа, приближенная к популяции пациентов с КН после коронавирусной инфекции), была показана в исследовании, проведенном украинскими авторами 83. Динамика состояния проявлялась в виде улучшения показателей нейродинамических и управляющих функций.

    Таким образом, для коррекции КН различного генеза, не достигающих степени деменции и ассоциированных с перенесенной коронавирусной инфекцией, может использоваться Глиатилин – препарат с убедительной доказательной базой в отношении терапии когнитивных расстройств. Заключение Появляется все больше данных о поражении ЦНС при COVID-19, одним из социально значимых проявлений которого являются КН. Факторами риска развития КН являются пожилой возраст, предшествующие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания и когнитивные расстройства, ожирение, курение. Механизм развития КН комплексный и включает потенциальное нейротоксическое воздействие самого вируса, гиперактивацию иммунной системы, микроангиопатию, вторичное гипоксическое повреждение вследствие дыхательной недостаточности, а также последствия ИВЛ и реанимационных мероприятий. Необходимы динамическое наблюдение за пациентами с КН после коронавирусной инфекции и коррекция имеющихся эмоциональных и поведенческих нарушений. Для коррекции КН, не достигающих степени деменции, может быть использован препарат Глиатилин.

    Понравилась статья? Оцените ее
    • 1
    • 0
    • 1
    Статья носит исключительно информационный характер. Необходимо получить консультацию специалиста.

    Список литературы

    1. Zhu N., Zhang D., Wang W. et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 20. P. 727–733.
    2. Liotta E.M., Batra A., Clark J.R. et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy-associated morbidity in COVID-19 patients // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2020. Vol. 7. № 11. P. 2221–2230.
    3. Berger J.R. COVID‐19 and the nervous system // J. Neurovirol. 2020. Vol. 26. P. 143–148.
    4. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B. et al. Neurological associations of COVID‐19 // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19. № 9. P. 767–783.
    5. Koralnik I.J., Tyler K.L. COVID‐19: a global threat to the nervous system // Ann. Neurol. 2020. Vol. 88. № 1. P. 1–11.
    6. Leonardi M., Padovani A., McArthur J.C. Neurological manifestations associated with COVID‐19: a review and a call for action // J. Neurol. 2020. Vol. 267. P. 1573–1576.
    7. Nath A. Neurologic complications of coronavirus infections // Neurology. 2020. Vol. 94. P. 809–810.
    8. Paterson R.W., Brown R.L., Benjamin L. et al. The emerging spectrum of COVID‐19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings // Brain. 2020. Vol. 143. № 10. P. 3104–3120.
    9. Varatharaj A., - omas N., Ellul M.A. et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID‐19 in 153 patients: a UK‐wide surveillance study // Lancet Psychiatry. 2020. Vol. 7. № 10. P. 875–882.
    10. Mao L., Jin H., Wang M. et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China // JAMA Neurol. 2020. Vol. 77. № 6. P. 683–690.
    11. Helms J., Kremer S., Merdji H. et al. Neurologic features in severe SARS-CoV-2 infection // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. № 23. P. 2268–2270.
    12. Lu Y., Li X., Geng D., Mei N. Cerebral micro-structural changes in COVID-19 patients – an MRI based 3-month follow-up study // E. Clinical Med. 2020. Vol. 25. P. 100484.
    13. Pereira A. Long-term neurological threats of COVID-19: a call to update the thinking about the outcomes of the coronavirus pandemic // Front. Neurol. 2020. Vol. 11. P. 308.
    14. Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P. Human coronaviruses and other respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? // Viruses. 2019. Vol. 12. № 1. P. 14.
    15. Heneka M.T., Golenbock D., Latz E. et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease // Alzheimers Res. Ther. 2020. Vol. 12. № 1. P. 69.
    16. Lindlau A., Widmann C.N., Putensen C. et al. Predictors of hippocampal atrophy in critically ill patients // Eur. J. Neurol. 2015. Vol. 22. № 2. P. 410–415.
    17. Iwashyna T.J., Ely E.W., Smith D.M., Langa K.M. Longterm cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis // JAMA. 2010. Vol. 304. № 16. P. 1787–1794.
    18. Widmann C.N., Heneka M.T. Long-term cerebral consequences of sepsis // Lancet Neurol. 2014. Vol. 13. № 6. P. 630–636.
    19. Girard T.D., - ompson J.L., Pandharipande P.P. et al. Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long-term cognitive impairment: a prospective cohort study // Lancet Respir. Med. 2018. Vol. 6. № 3. P. 213–222.
    20. Sasannejad C., Ely E.W., Lahiri S. Long-term cognitive impairment after acute respiratory distress syndrome: a review of clinical impact and pathophysiological mechanisms // Crit. Care. 2019. Vol. 23. № 1. P. 352.
    21. Paterson R.W., Brown R.L., Benjamin L. et al. ‡ e emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings // Brain. 2020. Vol. 143. № 10. P. 3104–3120.
    22. Reddy S.T., Garg T., Shah C. et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: a review of the literature and case series // Case. Rep. Neurol. 2020. Vol. 12. № 2. P. 199–209.
    23. Teuwen L.A., Geldhof V., Pasut A., Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed // Nat. Rev. Immunol. 2020. Vol. 20. № 7. P. 389–391.
    24. Miners S., Kehoe P.G., Love S. et al. Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term // Alzheimers Res. ‡ er. 2020. Vol. 12. № 1. P. 170.
    25. Solomon I.H., Normandin E., Bhattacharyya S. et al. Neuropathological features of COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 10. P. 98–92.
    26. Coolen T., Lolli V., Sadeghi N. et al. Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors // Neurology. 2020. Vol. 95. № 14. P. e2016–e2027.
    27. Kanberg N., Ashton N.J., Andersson L.M. et al. Neurochemical evidence of astrocytic and neuronal injury commonly found in COVID-19 // Neurology. 2020. Vol. 95. № 12. P. e1754–e1759.
    28. Matschke J., Lütgehetmann M., Hagel C. et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19. № 11. P. 919–929.
    29. Moriguchi T., Harii N., Goto J. et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2 // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 94. P. 55–58.
    30. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms // ACS Chem. Neurosci. 2020. Vol. 11. № 7. P. 995–998.
    31. Couzin-Frankel J. From ‘brain fog’ to heart damage, COVID-19’s lingering problems alarm scientists // Science. Published July 31, 2020.
    32. Mukerji S.S., Solomon I.H. What can we learn from brain autopsies in COVID-19? // Neurosci. Lett. 2021. Vol. 742. P. 135528.
    33. Nauen D.W., Hooper J.E., Stewart C.M., Solomon I.H. Assessing brain capillaries in coronavirus disease 2019 // JAMA Neurol. 2021. Feb. 12. Online ahead of print.
    34. Sheng B., Cheng S.K., Lau K.K. et al. The effects of disease severity, use of corticosteroids and social factors on neuropsychiatric complaints in severe acute respiratory syndrome (SARS) patients at acute and convalescent phases // Eur. Psychiatry. 2005. Vol. 20. № 3. P. 236–242.
    35. Tsang H.W., Scudds R.J., Chan E.Y. Psychosocial impact of SARS // Emerg. Infect. Dis. 2004. Vol. 10. P. 1326–1327.
    36. Yap Y.Y., Sathar J., Law K.B. et al. Clinical characteristics and outcomes of thrombotic microangiopathy in Malaysia // Blood. Res. 2018. Vol. 53. P. 130–137.
    37. Xu K., Cai H., Shen Y. et al. Management of coronavirus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020. Vol. 49. № 1. P. 147–157.
    38. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y. et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China // Allergy. 2020. Vol. 75. № 7. P. 1730–1741.
    39. Culpepper L., Lam R.W., McIntyre R.S. Cognitive impairment in patients with depression: awareness, assessment, and management // J. Clin. Psychiatr. 2017. Vol. 78. P. 1383–1394.
    40. Sheng W.H., Chiang B.L., Chang S.C. et al. Clinical manifestations and inflammatory cytokine responses in patients with severe acute respiratory syndrome // J. Formos. Med. Assoc. 2005. Vol. 104. № 10. P. 715–723.
    41. Peiris J.S., Chu C.M., Cheng V.C. et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus associated SARS pneumonia: a prospective study // Lancet. 2003. Vol. 361. № 9371. P. 1767–1772.
    42. Chen N., Zhou M., Dong X. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020. Vol. 395. № 10223. P. 507–513.
    43. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395. № 10223. P. 497–506.
    44. Chakrabarty T., Torres I.J., Bond D.J. et al. Inflamatory cytokines and cognitive functioning in early-stage bipolar I disorder // J. Affect. Disord. 2019. Vol. 245. P. 679–685.
    45. Magalhaes R.C., Pimenta L.P., Barbosa I.G. et al. Inflammatory molecules and neurotrophic factors as biomarkers of neuropsychomotor development in preterm neonates: a systematic review // Int. J. Dev. Neurosci. 2018. Vol. 65. P. 29–37.
    46. Shen X.N., Niu L.D., Wang Y.J. et al. Inflamatory markers in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a meta-analysis and systematic review of 170 studies // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2019. Vol. 90. P. 590–598.
    47. Zhou H., Lu S., Chen J. et al. The landscape of cognitive function in recovered COVID-19 patients // J. Psychiatr. Res. 2020. Vol. 129. P. 98–102.
    48. Vintimilla R., Hall J., Johnson L., O’Bryant S. ‡ e relationship of CRP and cognition in cognitively normal older Mexican Americans: a cross-sectional study of the HABLE cohort // Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98. P. e15605.
    49. Morlett Paredes A., Lee E.E., Chik L. et al. Qualitative study of loneliness in a senior housing community: the importance of wisdom and other coping strategies // Aging Ment. Health. 2021. Vol. 25. № 3. P. 559–566.
    50. Wang C., Pan R., Wan X. et al. Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 coronavirus disease (COVID-19) epidemic among the general population in China // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17. № 5. P. 1729.
    51. Mazza C., Ricci E., Biondi S. et al. A nationwide survey of psychological distress among Italian people during the COVID-19 pandemic: immediate psychological responses and associated factors // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17. № 9. P. 3165.
    52. Accessed August 24, 2020. https://www.alz.org/alzheimersdementia/what-is-dementia/related_conditions/mild-cognitiveimpairment.
    53. Amjad H., Roth D.L., Samus Q.M. et al. Potentially unsafe activities and living conditions of older adults with dementia // J. Am. Geriatr. Soc. 2016. Vol. 64. № 6. P. 1223–1232.
    54. Lara B., Carnes A., Dakterzada F. et al. Neuropsychiatric symptoms and quality of life in Spanish patients with Alzheimer’s disease during the COVID-19 lockdown // Eur. J. Neurol. 2020. Vol. 27. № 9. P. 1744–1747.
    55. Canevelli M., Valletta M., Toccaceli Blasi M. et al. Facing dementia during the COVID-19 outbreak // J. Am. Geriatr. Soc. 2020. Vol. 68. P. 1673–1676.
    56. Cudjoe T.K.M., Kotwal A.A. “Social distancing” amid a crisis in social isolation and loneliness // J. Am. Geriatr. Soc. 2020. Vol. 68. № 6. P. E27–E29.
    57. Almeria M., Cejudo J.C., Sotoca J. et al. Cognitive profile following COVID-19 infection: clinical predictors leading to neuropsychological impairment // Brain Behav. Immun. Health. 2020. Vol. 9. P. 100163.
    58. Areza-Fegyveres R., Kairalla R.A., Carvalho C.R., Nitrini R. Cognition and chronic hypoxia in pulmonary diseases // Dement. Neuropsychol. 2010. Vol. 4. № 1. P. 14–22.
    59. Rogers J.P., Chesney E., Oliver D. et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 рandemic // Lancet Psychiatry. 2020. Vol. 7. № 7. P. 611–627.
    60. Alonso-Lana S., Marquié M., Ruiz A. et al. Cognitive and neuropsychiatric manifestations of COVID-19 and effects on elderly individuals with dementia // Front. Aging Neurosci. 2020. Vol. 12. P. 588872.
    61. Batty G.D., Deary I.J., Luciano M. et al. Psychosocial factors and hospitalisations for COVID-19: prospective cohort study based on a community sample // Brain Behav. Immun. 2020. Vol. 89. P. 569–578
    62. Pinna P., Grewal P., Hall J.P. et al. Neurological manifestations and COVID-19: experiences from a tertiary care center at the frontline // J. Neurol. Sci. 2020. Vol. 415. P. 116969.
    63. Kuo C.L., Pilling L.C., Atkins J.L. et al. ApoE e4e4 genotype and mortality with COVID-19 in UK Biobank // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2020. Vol. 75. № 9. P. 1801–1803.
    64. Bianchetti A., Rozzini R., Guerini F. et al. Clinical presentation of COVID19 in dementia patients // J. Nutr. Health Aging. 2020. Vol. 24. P. 560–562.
    65. Hwang J.M., Kim J.H., Park J.S. et al. Neurological diseases as mortality predictive factors for patients with COVID-19: a retrospective cohort study // Neurol. Sci. 2020. Vol. 41. P. 2317–2324.
    66. Miyashita S., Yamada T., Mikami T. et al. Impact of dementia on clinical outcomes in elderly patients with coronavirus 2019 (COVID-19): an experience in New York // Geriatr. Gerontol. Int. 2020. Vol. 20. P. 732–734.
    67. Suzuki M., Hotta M., Nagase A. et al. ‡ e behavioral pattern of patients with frontotemporal dementia during the COVID-19 pandemic // Int. Psychogeriatr. 2020. Vol. 32. № 10. P. 1231–1234.
    68. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K. et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19 death in 17 million patients // Nature. 2020. Vol. 584. P. 430–436
    69. Isaia G., Marinello R., Tibaldi V. et al. Atypical presentation of COVID-19 in an older adult with severe Alzheimer disease // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020. Vol. 28. P. 790–791.
    70. Ward C.F., Figiel G.S., Mcdonald W.M. Altered mental status as a novel initial clinical presentation for COVID-19 infection in the elderly // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020. Vol. 28. P. 808–811.
    71. Alzheimer’s Association (2020). Coronavirus (COVID-19): Tips for Dementia Caregivers. Available online at: https://www.alz.org/help-support/caregiving/coronavirus-(COVID-19)-tips-for-dementia-care (accessed July 24, 2020).
    72. Balli N., Kara E., Demirkan K. The another side of COVID-19 in Alzheimer’s disease patients: drug-drug interactions //Int. J. Clin. Pract. 2020. Vol. 74. P. e13596.
    73. Парфенов В.А. Сосудистые когнитивные расстройства. Применение холина альфосцерата // Нервные болезни. 2013. № 2. C. 3–8.
    74. Виноградов О.И., Даминов В.Д., Рыбалко Н.В. Применение холина альфосцерата (глиатилин) у пациентов с ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии. 2013. № 1. С. 43.
    75. Ceda G. GH responses to GHRH in old subjects and in patients with senile dementia of the Alzheimer’s type: the effects of an acetylcholine precursor // Adv. Biosci. 1993. Vol. 87. P. 425–428.
    76. Tayebati S., Di Tullio M., Tomassoni D., Amenta F. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats // J. Neurol. Sci. 2009. Vol. 283. № 1–2. P. 187–194.
    77. Scapicchio P.L. Revisiting choline alphoscerate prož le: a new, perspective, role in dementia? // Int. J. Neurosci. 2013. Vol. 123. P. 444.
    78. Abbati C. Nootropic therapy of cerebral aging // Adv. Ther. 1991. Vol. 8. № 6. P. 268–276.
    79. De Jesus Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia afer treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Clin. Ther. 2003. Vol. 25. № 1. P. 178–193.
    80. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech. Ageing Dev. 2001. Vol. 122. № 16. P. 2041–2055.
    81. Doggrell S.A., Evans S. Treatment of dementia with neurotransmission modulation // Expert Opin. Investig. Drugs. 2003. Vol. 12. P. 1633.
    82. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 2. CD000269.
    83. Мороз С.М., Кириченко А.Г., Рожкова И.В. Новые аспекты применения глиатилина у больных с легким когнитивным расстройством // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. 2016. № 3. C. 81–84.
    Найти
    в аптеках