Оригинальный холина альфосцерат
Холина альфосцерат – уникальная молекула, содержащая фрагмент нейромедиатороа ацетилхолина и предшественник структурных компонентов мемран клеток нервной системы.
Холина альфосцерат активное действующее вещество глиатилина — лекарственного средства, с нейропротекторными свойствами, имеющее центральное холиномиметическое воздействие. Это значит, что препарат непосредственно участвует в передаче нервного импульса в холинергических нейронах центральной нервной системы.
Холина альфосцерат (сholine alfoscerate) или глиатилин — оригинальный препарат, применяемый в России для лечения расстройств кровообращения головного мозга уже более 25 лет, имеющий международную и российскую доказательную базу1.
Применение холина альфосцерата2,3
Исследована возможность коррекции холинергической недостаточности при:
- неотложных состояниях:
- травматическом поражении головного мозга
- острой циркуляторной недостаточности
- остром нарушении мозгового кровообращения
- в реабилитации — для коррекции холинергического дефицита
- терапии сосудистых заболеваний головного мозга
- терапии дегенеративных заболеваниях головного мозга (болезни Альцгеймера)
Холина альфосцерат показания2
Как работает холина альфосцерат?3,4
Холина альфосцерат клинически оказывает положительное влияние на когнитивные функции, а также эмоциональную и поведенческую сферу. Кроме того, отмечен пробуждающий эффект холина альфосцерата (восстанавливает сознание).
Холина альфосцерат механизм действия3
Для понимания механизма действия холина альфосцерата, необходимо рассмотреть механизм действия основного предшественника данного лекарственного средства — его молекулы глицерилфосфорилхолина (ГФХ).
О молекуле холина альфосцерата
Холина альфосцерат изучен на квантовом уровне и представлен тремя формами: ГФХ — глицерилфосфорилхолина и две его формы, фосфатная и гидратная.
Фосфатная форма — является активным компонентом оригинального препарата холина альфосцерата – Глиатилина® (РУ ЛП-003090 от 14.07.2015) и есть остальные препараты-дженерики.
Холина альфосцерат формула
Рис.1 Пространственное строение молекулы ГФХ
ГФХ или глицерилфосфорилхолин — соединение, обладающее выраженными гидрофильными свойствами (Log Po/w = –5,15), благодаря наличию двух гидроксильных OH-групп, полярной и легкой ионизируемой фосфорсодержащей группировки и положительно заряженного фрагмента четвертичного азота (левая, средняя и правая части молекулы соответственно, рис. 1)
Как работает молекула ГФХ?
Основным способом всасывания и проникновения лекарственных веществ является пассивная диффузия (проникновение) сквозь липидные мембраны4.
Благодаря особенностям строения, молекула ГФХ встраивается в структуру мембраны нейронов (Рис. 2)
Рис.2 Строение липидной мембраны,
мембранообразующего липида фосфатидилхолина
и структурирования в нее ГФХ
а – молекула фосфатидилхолина (1,2-distearoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine). Показан биологически значимый L-стереоизомер. Центр и тип оптической асимметрии обозначен как (R). Степень ионизации фосфорсодержащей группы может различаться;
б – условное изображение фосфолипидов, принятое для иллюстраций. В составе липидных мембран область полярных головок липидов содержит большое количество молекул воды и различных биологических ионов. Сами полярные головки находятся в электростатической, водородной или катионной связи. Между полярными группами липидов могут образовываться водородные мостики сложной конфигурации;
в – организация липидного бислоя клеточной мембраны. Полярные головки показаны серыми кружками. Алкильные цепочки липидов находятся в гидрофобном взаимодействии и формируют область, препятствующую всасыванию гидрофильных веществ в клетку;
г – ГФХ, фармакологически активный L-стереоизомер.
Особенности фосфатной и гидратной форм молекулы ГФХ
В гидратной форме молекула ГФХ (C8H20NO6P ⋅nH2O) связывается с несколькими молекулами воды.
Фосфатная форма (C8H20NO6P ⋅H3PO4) представляет собой молекулярный комплекс ГФХ с фосфатом, замещающим часть водной оболочки гидрата. Пространственное строение позволяет молекуле ГФХ быть конформационно гибкой молекулой.
Это важно так как наличие межмолекулярных взаимодействий с водой или полярными фрагментами фосфолипидов конкурентно снижает вероятность образования внутримолекулярных связей, повышая вероятность возникновения липидоподобных конформаций. Поэтому на участке полярной части бислоя гидратная форма молекулы ГФХ оказывается идентичной формуле липидов, а, следовательно, может распознаваться этой частью мембраны и избирательно накапливаться в ней.
ГФХ накапливается в мембранах нейронов ЦНС
В гидрофобной части мембраны диссоциация воды оказывается невыгодной, сохраняется форма моногидрата, что частично экранирует отрицательный заряд фосфорной группировки молекулы ГФХ. Распределение электронной плотности на положительно заряженной группировке четвертичного азота остается практически неизменным.
Строения комплекса фосфата ГФХ, стабильность молекулы и возможность транспорта через ГЭБ*
Вариант 1. Привнесенный фосфат в правом конце молекулы ГФХ вблизи положительно заряженного фрагмента четвертичного азота.
Торцевое прилегание фосфата в молекуле ГФХ(классический вариант) определяется преимущественно электростатическими взаимодействиями между положительным зарядом азота и отрицательным зарядом фосфата
Стабильность структуры в гидрофобной среде. Распад в полярной среде
Вариант 2.
Боковое прилегание фосфата к молекуле ГФХ.
Боковое прилегании фосфата дает молекуле ГФХ способность вступать в электростатическое взаимодействие с азотом.
Взаимное отталкивание сближающихся отрицательно заряженных фосфорных групп компенсируется возникновением нескольких водородных связей.
Привнесенная фосфатная группа взаимодействует с азотсодержащей, форсфорной группами и OH-группой.
Данный комплекс имеет около 36 вариантов строения
Возможность конформационных вращений ГФХ в гидрофобной и в полярной средах
Энергия образования обсуждаемых комплексов превышает 10 ккал/моль (расчеты квантовой механики)
Высокая стабильность связывания ГФХ с фосфатом и низкая вероятность самопроизвольного превращения фосфата в гидрат
Формирование комплексов с торцевым и боковым прилеганием фосфата сохраняет внутримолекулярную подвижность молекулы ГФХ
Возможность принимать молекулой ГФХ как липидоподобные, так и свернутые, квазициклические конформации
Образование фосфатного комплекса означает существенное перестроение электронной плотности взаимодействующих молекул, приводящее к практически полной нейтрализации положительного заряда в области четвертичного азота
Возможность транспорта ГФХ через ГЭБ, реализация действия молекулы ГФХ
*ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
Особенности фосфатной и гидратной форм молекулы ГФХ
В Российской Федерации зарегистрированы три лекарственных средства на основе холина альфосцерата: Глиатилин®, холина альфосцерат аналоги (дженерики) Церепро и Церетон.
Отличия препаратов холина альфосцерата?
Как уже обсуждалось ранее, Глиатилин – оригинальный препарат*, имеющий фосфатную форму молекулы ГФХ.
*Оригинальный лекарственный препарат – впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, защищенное патентом.
Церепро и Церетон – препараты аналоги/дженерики*, имеющие гидратную форму молекулы ГФХ.
* Дженерик – лекарственный препарат с доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом.
Что общего у препаратов холина альфосцерата?3
+ При экспериментальном исследовании показано, что средства на основе ГФХ способны проникать через ГЭБ
+ При экспериментальной оценке биоэквивалентности на модели циркуляторной гипоксии у мышей достоверных различий в балльной оценке показателей в группах после введения препаратов Глиатилин, Церепро и Церетон выявлено не было
Преимущества (отличия) фосфатной формы ГФХ (оригинальный препарат холина альфосцерата)3,4
Более выражено прохождение через гидрофобные части липидных мембран
Обеспечивает более эффективную нейтрализацию полярных свойств гидрофильных группировок, что определяет преимущества поступления в ЦНС для ГФХ фосфата
Стабильный комплекс ГФХ фосфата затрудняет самопроизвольное превращение фосфатной формы в гидратную
У экспериментальных животных, перенесших острую церебральную ишемию, Глиатилин в наибольшей степени препятствует развитию очаговой симптоматики
- эффективная доставка оригинального холина альфосцестата в мозг
- Эффективная доставка холина в головной мозг
- Восстановление клеточных мембран и передачи нервного импульса благодаря двойному механизму действия
- Ампулы 1000 мг/3 мл- максимальная концентрация действующего вещества
- Ампулы 1000 мг/3 мл- удобно для внутримышечных инъекций на дому
- Уникальная форма- Глиатилин, раствор для приёма внутрь
- 600 мг во флаконе 7 мл подходит всем пациентам
- Эффективная дозировка 1200 мг/сутки за 2
Формы выпуска холина альфосцерата и режим приема
Холина альфосцерат
раствор для инъекций
1000 мг/3 мл №3
По 1 в/в или в/м инфузии 1 раз в сутки
Холина альфосцерат
капсулы для приема внутрь
400 мг №14
По 1 капсуле 2-3 раза в сутки
Холина альфосцерат
Раствор для приема внутрь
флаконы 600мг/7 мл №10
По 1 флакону (7 мл) 2 раза в сутки
Холина альфосцерат
Раствор для инъекций
1000 мг/4 мл № 3
По 1 в/в или в/м инфузии 1 раз в сутки
*Длительность терапии врач определяет в зависимости от клинической картины заболевания
